În timp ce Emily se luptă să se potrivească acasă și la școală, ea descoperă un cățeluș mic, roșu, care este destinat să devină cel mai bun prieten al ei. Când Clifford trece prin magie printr-o criză de creștere, devine un câine gigantic și atrage atenția unei companii de genetică, Emily și unchiul ei Casey trebuie să lupte cu forțele lăcomiei în timp ce fug prin New York. Pe parcurs, Clifford afectează viețile tuturor celor din jurul lui și îi învață pe Emily și unchiul ei adevăratul sens al acceptării și al iubirii necondiționate.